硝基芳烃：比卤代芳烃更受欢迎的偶联试剂
过渡金属催化的偶联反应是制备官能团化芳香族化合物的有效手段之一，不同亲核试剂与芳基亲电试剂在过渡金属作用下通过偶联反应可以高效合成多种多样的芳香族化合物。目前该类型反应使用基于碳以及氮、氧和硫等杂原子的亲核试剂，而芳基亲电试剂可以为芳基卤化物、芳基磺酸酯、芳基醚和芳基酯等，其中以芳基卤化物研究最多。其他类型亲电试剂由于只能限于实验室合成，其应用也被极大限制。最近几年来，酚作为亲电试剂参与偶联反应也逐渐受到关注。为了进一步优化此类偶联反应，拓宽其应用范围，研究更适合的亲电试剂是最值得关注的问题之一。
硝基芳烃是制备芳香族化合物的重要合成骨架，工业上很多芳香化合物的合成都是以苯、甲苯和二甲苯的硝基化反应为起点。一些常用的卤代芳烃更是通过硝基芳烃的还原和Sandmeyer反应来合成的，这主要是由于芳烃的傅克硝基化反应选择性更好，而傅克卤化反应经常会生成多卤代的副产物。因此，相比于卤代芳烃，硝基芳烃拥有更多的优点如容易制备、价格较低和稳定性好，然而也正是由于其自身的稳定性和在反应中的不活泼性，使得利用过渡金属对Ar-NO2 键进行氧化加成具有极大的挑战性。
2011年，Wu小组报道了Rh催化的Ar-NO2键断裂构建C-O键（Org. Lett., 2011, 13, 1726），反应使用硝基芳烃为亲电试剂。随后该小组对该方法进行改进，使用纳米CuO催化剂（Green Chem., 2012, 14, 912），在无配体的条件下合成了一系列二芳基醚化合物。Shinde小组也报道了类似的反应完成了C-S键的生成（Catal. Commun., 2013, 41, 123）。以上反应中需要在硝基芳烃上引入强吸电子取代基活化Ar-NO2键，底物局限性较大，并且还无法实现C-C键和C-N键的生成。
Rh和Cu催化的Ar-NO2键断裂形成C-O键和C-S键。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed
在过渡金属催化的偶联反应中，钯催化剂应用最为广泛。其中关于钯催化卤代芳烃的偶联反应报道更是多的数不胜数，然而钯催化硝基芳烃参与的偶联反应此前并未报道。2009年，Buchwald报道了一例钯催化的芳基卤化物的硝基化反应（J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 12898），通过使用大位阻的t-BuBrettPhos作为配体，反应可以生成中间体Ar-Pd(L1)-NO2，最终还原消除得到Ar-NO2。考虑到氧化加成和还原消除是微观可逆反应，反应的平衡点取决于平衡两端化合物的热力学稳定性，所以通过使用合适的大位阻双芳基膦配体可以促进Pd对Ar-NO2键氧化加成，进而实现Ar-Pd(L)-NO2转化。
Pd催化的Ar-NO2键的生成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed
2017年，日本京都大学的中尾佳亮（Yoshiaki Nakao）教授等人报道了首例Pd催化Ar-NO2键断裂在Suzuli-Miyaura偶联反应中的应用，合成了一系列二芳基化合物（J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 9423；点击阅读详细）。可能是受Buchwald教授工作的启发，该反应中作者使用了BrettPhos作为配体。在优化的条件下，硝基芳烃上的取代基可以是吸电子基团或给电子基团。当硝基芳烃上含有其他C-N键时，反应选择性发生在Ar-NO2键上。当底物中含有裸露的酰基时，需要通过保护-偶联-去保护过程才能得到相应产物。但是对于多数卤素取代的硝基芳烃，反应位点优先发生在碳-卤键。硝基取代的各种多环芳烃和氮杂芳烃也是不错的底物，当然大多数芳基硼酸底物都能顺利地发生反应，即使是大位阻的2,6-二甲基苯硼酸（1i）也能以36%的收率生成相应产物。
Pd催化Ar-NO2键断裂生成Suzuli-Miyaura偶联产物。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed
基于以上发现，中尾佳亮教授等人又报道了Pd催化Ar-NO2键断裂在Buchwald-Hartwig偶联反应中的应用（Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 13307；点击阅读详细）。反应依然使用大位阻的BrettPhos作为配体，在优化的反应条件下，硝基芳烃上的取代基可以是不同电性的也可以在不同位点。硝基取代的多环芳烃和杂芳环同样能适用于该反应，胺则可以是伯胺如苯胺、苄胺和正己胺，也可以为仲胺如甲基苯胺和环己胺。
Pd催化Ar-NO2键断裂生成Buchwald-Hartwig偶联产物。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed
通过使用化学计量的(cod)Pd(CH2TMS)2和BrettPhos配体，分别与硝基苯和1-硝基萘反应，能够得到Pd对Ar-NO2键氧化加成后的产物Ar-Pd(L)-NO2，其结构经X射线单晶衍射证实。在不同的条件下，Ar-Pd(L)-NO2与芳基硼酸或胺反应可以生成偶联产物。基于此，作者认为以上该类反应都可能经历了经典的氧化加成-转金属-还原消除过程。
Pd对Ar-NO2键氧化加成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed
中尾佳亮教授团队今年的这一篇JACS和一篇Angew，发展了Pd催化硝基芳烃的Suzuli-Miyaura偶联和Buchwald-Hartwig偶联反应，通过使用大位阻的BrettPhos为配体和Pd催化剂，实现了Ar-NO2键的断裂，构筑了C-C键和C-N键，这是过渡金属催化偶联反应领域的一项重大突破。通过机理研究他们证明了Pd对Ar-NO2键的氧化加成这一过程可以发生，这一发现也将促进人们更好地认识钯化学。
中尾佳亮教授。图片来源：Kyoto University
目前，该类型反应还存在着一些不足如反应温度较高，反应时间长、反应收率中等且催化剂用量较大等问题，因此如何在温和条件和较低催化剂用量下高效实现硝基芳烃的偶联反应是一个极具挑选性的问题。当然考虑到硝基芳烃是一种工业上简单易得和廉价的原料，发展其参与更多类型偶联反应也将会引起广泛的兴趣。
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